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近年来我国内分泌学的研究进展

中华内科杂志编委会内分泌病学编写组

下丘脑、垂体

　　国内对垂体前叶激素表达的调控及其与免疫的关系、垂体瘤的发病机制等方面作了深入研究。90年代初期，西安学者发现在人的垂体前叶有P物质、降钙素基因相关肽及甘丙肽(galanin)等肽类神经支配，它们来自下丘脑。免疫电镜观察到这些神经纤维与促肾上腺皮质激素（ACTH）和生长激素（GH）细胞有典型的突触联系，表明这些神经纤维可能直接参与垂体前叶功能的调节。在基因表达调控方面北京学者将大鼠POMC基因调控序列（-480～+63）与真核表达载体PGL2-Basic构建几个重组体，转染大鼠垂体ACTH瘤细胞株（AtT20），发现POMC基因持续表达的调控元件主要集中在POMC基因上游-323～-34 bp区域。在GH基因表达调控方面，已从人外周淋巴细胞克隆了GH基因及其5′上游调控序列，分析表明与垂体GH基因相同。将hGH调控序列与荧光素酶报告基因连接，并转染到人T淋巴细胞株Jarket细胞中，研究神经肽和细胞因子对T淋巴细胞表达GH的调节作用，发现GH释放激素、外源hGH、胰岛素样生长因子（IGF）-Ⅰ、白细胞介素（IL）-1、-2及干扰素（IFN）γ对T淋巴细胞GH的分泌均有抑制作用,表明T淋巴细胞中GH 表达的调控与垂体细胞中GH不完全相同。在垂体激素与免疫系统方面，GH-IGF轴研究较系统，把hGH基因表达质粒转染到T淋巴细胞中，发现内源hGH的表达可使IL-2受体表达及IL-2和IFNγ的分泌增加，说明淋巴细胞分泌的hGH能通过旁分泌和自分泌作用影响T淋巴细胞的活化和增殖。上海学者观察到，淋巴结中有丰富的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ受体及IGF-Ⅰ结合蛋白的表达，这种局部产生的生长因子对免疫功能的维持和调节可能有重要意义。IGF-Ⅱ受体在IM-9淋巴母细胞中表达并与其增殖有关。此外，对各种细胞因子如IL-6、IL-1等对体内外垂体细胞和GH、ACTH瘤细胞的激素分泌和生长的影响作了广泛的研究，以上都与国际上垂体前叶激素的基因表达调控机制及细胞因子、生长因子通过旁分泌作用影响激素分泌的研究同步，同时对垂体前叶在神经-内分泌-免疫网络中的重要性及其机制作了初步探索。北京对垂体瘤，特别是GH瘤的发病机制作了系统研究，发现GH瘤细胞的GH释放、激素受体及其信息传导通路有可能出现异常，尤其是Gsα基因点突变出现于55%的GH瘤中。天津用hGH基因克隆在PVL1393的多角体蛋白基因启动子的下游，构成了转移载体PVL1393/hGH，并与昆虫杆状病毒DNA共染秋粘虫细胞Sfq，表达出hGH量达40mg/L。用昆虫细胞表达hGH，国内外目前均无报道。
　　随着垂体激素测定和影像学诊断技术的提高和广泛应用，成年及儿童下丘脑-垂体疾病的发病率明显增加，北京城区6～15岁青少年中生长激素缺乏症（GHD）的患病率为1/8 464，在600例GHD患者中，器质性及特发性者分别为39例（6.5%）及561例（93.5%）。后者男：女为4.2∶1，围产期异常者占59.1%，经鞍区磁共振成像（MRI）检查证实，围产期异常通过垂体柄断裂而导致GHD，而分子生物学检查hGH-N基因突变很少见。上海对GHD进行了治疗后代谢改变的研究，现已有国内生产的rhGH供应用。长效生长抑素对控制高血压有效。今后仍需加强对下丘脑-垂体疾病的基础和临床研究。

（史轶蘩　邓洁英）

肾上腺

　　对糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）的国内首例家系4例患者进行基因分析发现，1例患者的11-β羟化酶基因和醛固酮合酶基因的第2个内含子有不等交换，并形成一个新的嵌合基因，其5′端为11-β羟化酶基因，受ACTH调节，而3′端则为醛固酮合酶的结构基因，此嵌合基因的转录翻译产物具有醛固酮合酶的活性，这可能是GRA发病的分子遗传学病因。
　　对外周血多形核白细胞(PML)的糖皮质激素受体(GR)研究证明，182例库欣(Cushing)病及66例艾迪生 (Addison)病及44例希恩(Sheehan) 综合征患者的GR结合容量明显升高，而在66例艾迪生病及44例希恩综合征中明显降低，提示此改变可能具有临床意义。动物实验表明，在大鼠肝细胞液中存在高、低亲和力的两种GR，低亲和力GR的分子量为60 000。
　　肾上腺髓质素(AM)：研究发现，AM前体N端20肽(PAMP)单独使用或与肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)联合，有使血糖升高及致心律失常的作用，而降钙素基因相关肽(CGRP) 可防治PAMP、NE和E所致的心律失常。
　　库欣综合征：对儿童库欣综合征（82%为库欣病）的研究认为，体重增加和生长迟缓是该病的主要临床特点，经垂体或肾上腺大部切除术加垂体放疗可使多数病人痊愈。异位ACTH综合征的影像学检查对确诊至关重要，治疗应以根治性切除原发肿瘤为主，可辅以局部放疗。应用氨基导眠能治疗高皮质醇血症，是临床有效的姑息疗法。对原发性醛固酮增多症447例的临床分析认为，腺瘤与增生的鉴别诊断仍为当前难点；研究嗜铬细胞瘤病人围手术期中的血流动力学指数指出，在切除肿瘤后需警惕因激素大量释放而对心肌产生的暂时抑制作用，而可能引起心力衰竭或肺水肿的发生。
　　今后国内在肾上腺方面的研究，应加强病因学方面的基础研究，力图从基因和蛋白水平上找到导致腺瘤或增生的特异性致病基因或其产物，并探索新的防治手段。

（曾正陪）

甲状腺

　　基础研究重点是自身免疫性甲状腺病（AITD）的致病机制。天津用聚合酶链反应（PCR）扩增人类甲状腺过氧化物酶（hTPO）抗原决定簇基因片段，为基因合成hTPO打下了基础。应用人甲状腺球蛋白（hTG）、hTPO及豚鼠促甲状腺激素（TSH）受体免疫诱导Wistar大鼠显示，3种异源抗原均诱发大鼠桥本病样改变，血清存在高水平抗体，支持AITD是由抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用引起。北京应用Northern技术研究发现，Graves病及桥本甲状腺炎患者甲状腺组织中TSH受体 mRNA水平均增高，但TPO、TG mRNA水平在前者明显增高，而后者极低。各类甲状腺组织中MHCI、II类抗原的表达水平可反映淋巴细胞的浸润程度。实验性动物甲状腺功能亢进（甲亢）、低减（甲减）时，T₃受体α亚型表达具组织特异性，甲亢时大鼠心肾T₃受体α亚型mRNA含量减少，甲减者增高，但脑组织中变化不明显。人类末梢血淋巴细胞c-erbAα、Aβ表达在桥本甲减时增强。国内最近对独特型-抗独特型抗体和TSH-半乳糖抗体在AITD发病中意义也作了探讨。对细胞因子在AITD发病过程中的作用研究颇多，发现IFNα、IFNβ, 肿瘤坏死因子（TNF）α和IL-6等对体内外甲状腺组织的功能都有剂量相关的调节作用，血清可溶性IL-2受体水平变化可作为Graves病免疫活化和判断预后的参考。应用AITD外周血单个核细胞体外培养观察到，IFNα对体外的T淋巴细胞呈普遍的抑制作用，抑制性T细胞（CD8/CD11b）亚群的抑制更为明显，IFNα有刺激B细胞和巨噬细胞增生的作用。各种细胞因子可能介导AITD的发病过程，其主要是以旁分泌起作用，它们的最终效应决定于其在甲状腺病变局部组织中各自的相对浓度、甲状腺组织功能状态及TSH水平等综合影响，具复杂性和双向性。河南应用免疫组化研究发现，人正常甲状腺上皮细胞不表达DR抗原，桥本病和Graves病均表达DR抗原，尤以桥本病为著，主要在淋巴细胞浸润区，表达程度与血中TG抗体和TPO抗体呈正相关。促使甲状腺上皮细胞表达DR抗原易受免疫炎性损伤。北京证实，先天性hyt/hyt甲减鼠是由于其TSH受体基因1666位碱基由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶，使556位原脯氨酸突变为亮氨酸，TSH受体失去其结合激素的功能而引起甲减。上海用脑特异性mRNA在体外表达，差异分析法发现：在脑发育关键时期，体外表达出10种蛋白产物受到甲状腺激素的调控，近来，用竞争性逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）定量分析发现，甲状腺激素可下调鼠脑Goα基因的表达，而甲减时低水平的甲状腺激素上调Goα基因的表达，Goα基因表达产物是一种重要的生长锥蛋白，在蛋白激酶C的激活中有重要作用，蛋白激酶C的活化导致神经轴突的生长和突起的形成被抑制，影响脑的发育和成熟。对甲状腺结节的性质和肿瘤鉴别方面，福建提出，增殖细胞核抗原（PCNA）的表达水平可供临床判断甲状腺肿瘤细胞增殖的客观指标。广州等报道，甲状腺癌有p53基因突变和蛋白的过度表达，认为p53基因突变和蛋白阳性者有较高的复发率和病死率，是预后不良的标志之一。天津利用基因转染技术成功地进行了甲状腺滤泡上皮细胞长期培养，为进一步研究细胞免疫打下了基础。北京证实，慢性淋巴细胞甲状腺炎与HLA-DQ位点基因的多态性相关，包括易感基因和抗性双重作用。上海采用Western印迹法观察了Graves病伴眼病患者血清中存在针对眼肌细胞膜抗原的抗体（与分子量64 000和95 000抗原反应），且抗体检出率在眼病较重，甲状腺高功能状态时较高。
　　近年来AITD患病率有明显增高趋势，TSH受体抗体（TRAb）测定是判断停药后Graves病是否复发的可靠指标，建议抗甲状腺药物治疗的疗程应为18个月或更长，而剂量、疗程均应个体化。天津观察到，他巴唑治疗Graves病时，CD₈和甲状腺刺激免疫球蛋白二者间呈明显的负相关，直至治疗18～24 个月时，该两项指标才正常，认为Graves病必须坚持长期用药。北京报道，孕妇口服丙硫氧嘧啶（PTU）后50～60分钟血浓度达峰值，迅速于甲状腺中聚集，同时PTU可迅速通过胎盘，但其与蛋白结合率高，通过胎盘明显少于他巴唑，15分钟以后胎儿甲状腺组织中即有PTU，孕妇血中PTU<4 mg/L为达最大疗效的最低PTU血浓度，此时胎儿甲状腺过氧物酶活性不受影响。左旋T₄极少通过胎盘，不能预防采用PTU治疗引起的胎儿甲减。临床研究强调对早期原发性甲减的诊断应提高警惕，提出rT₃的降低是甲减的一个早期信号，也是鉴别低T₃或低T₄综合征的重要指标。
　　甲状腺结节、肿瘤的诊断和治疗：随着体检的经常化，高灵敏超声显像的广泛应用，甲状腺结节的检出率明显增加，目前国内尚缺乏完整的甲状腺结节患病率的流行病学资料，我国近年来较普遍地应用甲状腺细针穿刺检查作首选诊断检查，但细胞学诊断的规范化、标准化亟待拟订。福建报道采用酒精局部注射治疗甲状腺囊肿等良性结节取得较好疗效。今后的研究方向应重点在于采取细胞学、分子生物学、免疫组化等多种手段，争取对结节性质作出早期诊断，以便确定治疗方案。
　　碘缺乏病的研究：天津在全国8个省的14个县进行了抽样调查，发现尽管施行了全民食盐加碘，绝大多数县的尿碘已达100 ng/L以上，但儿童智商低的比率和新生儿脐带血TSH>5 mU/L的比率仍然高于非碘缺乏区，围产期妇女的血浆无机碘显著低，提示碘缺乏区的孕妇、育龄妇女和哺乳期妇女仍然是碘缺乏防治的重点对象。但是许多内分泌学者对近来全民食盐加碘后，AITD病发病率和复发率普遍增加，尤其在原非缺碘地区表示关注，碘与甲状腺自身免疫性反应关系值得深入研究。

(高妍　罗敏)

糖尿病

　　近10年来全国各地糖尿病普查涉及近百万人。调查资料显示，我国25岁以上人群Ⅱ型糖尿病患病率为2.51%，糖耐量低减（IGT）为3.2%，比1986～1994年增长了3倍以上。其他数千至数万人的区域性调查显示，糖尿病患病率为1.15%～4.74%，IGT为1.58%～4.76%。上述调查具有以下特点：（1）新诊断患者的比率明显高于已诊断的患者；（2）发达的大城市患病率高于边远的农村，富裕地区高于贫困地区；但农村的增长速率快于城市；（3）40岁以上患病率急剧上升，且发病年龄有下降趋势；（4）高体重指数和高腰/臀围比的人患病率高；（5）Ⅱ型糖尿病患者占95%以上；（6）IGT患病率高于糖尿病，提示我国糖尿病患病率急剧增高的趋势仍在继续；（7）阳性糖尿病家族史、高血压、高收入、文化水平低及体力活动少与Ⅱ型糖尿病发病有关。根据16省市9个民族调查报告，我国<15岁儿童中Ⅰ型糖尿病发病率为0.57/10万人年，10～14岁为高峰，达0.93/10万人年，是0～4岁人群的3.6倍。流行病学的数据不断为我们敲响警钟，并为糖尿病的一级预防提供了有价值的依据。
　　在Ⅰ型糖尿病，研究显示DRB1*0301、DRA1*0501、0301和DQB1*0201为Ⅰ型糖尿病的易感基因，而DQA1*0103、DQB1*0601为抗性基因，易感基因具有部分隐性遗传的特点并具有累加效应，3或3个以上易感基因存在方可构成显著的易感性。DQ抗性基因也有累加效应。从临床表型上看，Ⅱ型糖尿病显然具有显著的遗传异质性，因此需应用全基因组扫描，或基因表达谱的相差显示和相减杂交技术，寻找其易感基因。
　　糖尿病慢性并发症是影响糖尿病患者致残、致死及生活质量的重要因素，也是近年的研究热点。在并发症的基因相关研究，就涉及醛糖还原酶、肾素-血管紧张素系统、载脂蛋白B、E、瘦素及其受体、小肠脂酸结合蛋白、肾上腺素β₃受体、解偶联蛋白等10余种基因。在病理生理方面，发现表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、IGF-Ⅰ、细胞间黏附分子及血管细胞黏附分子在糖尿病视网膜病变时表达增加；发现淋巴细胞内钙离子浓度和胰岛素水平与糖尿病高血压有关；还发现血管紧张素转化酶（ACE）对一氧化氮（NO）有抑制作用，可引起组织内源性舒血管功能紊乱。在糖尿病大鼠模型的研究中亦发现，多种组织ACE受体的mRNA表达增加，推测ACE与ACE受体相互作用可能介导糖尿病并发症的发生。
　　近年来糖尿病教育日益受到重视，成立了糖尿病协会或病人俱乐部，举办了糖尿病医护人员教育培训班和病人教育学习班；设立糖尿病热线咨询电话；通过广播和电视举办讲座；举办义诊宣传活动；编写糖尿病知识的手册和科普文章；一些医院的糖尿病教育已制度化；血糖监测日益普及，病人对治疗的顺应性不断提高，治疗效果越来越好。
　　糖尿病的预防及药物干预工作也越来越受到重视。在大庆市6年的糖尿病防治研究证实，适当的控制饮食和增加体力活动可降低Ⅱ型糖尿病发病率30％～50％。在首都钢铁公司的研究显示，用二甲双胍干预治疗，IGT向糖尿病的转化率由21.21%降至3.13%。
　　在糖尿病治疗方面，国产二类、三类新的抗糖尿病药，如格列齐特、格列吡嗪、二甲双胍等已广泛应用于临床；基因重组人胰岛素也研制成功并已上市。此外，胰岛移植的研究也在改进和提高之中。更诱人的是，基因治疗目前已构建了人胰岛素基因直接表达载体，获得了人胰岛素表达细胞株，并有显著的降血糖作用。所有这些成果无疑会对我国糖尿病的防治发挥有力的推动作用。

（潘长玉）

骨代谢病

　　根据13个省市4万人群的骨密度测量值分析，国民中骨量减少和骨质疏松症（OP）患者约8 400万人，按照WHO提出的诊断标准，用双能X线测量仪，取得当地各年龄组健康男女人群的腰椎2～4、髋部、股骨3个位点的骨矿密度（BMD），认为-2s诊断国人OP更为恰当。此外，用X线做腰椎椎体定量CT（QCT），可辨别骨皮质、骨松质的BMD；超声波测胫骨或跟骨超声速度，可反应骨强度，预测骨折危险性，但此二者临床应用尚需更多数据。
　　OP的特征是全身性骨量减少、骨脆易折断。骨质内的破骨细胞（OC）吸收旧骨质，成骨细胞（OB）形成新骨质，两者平衡保持成年人骨量稳定，不平衡导致骨量丢失增多。国内建立OB、OC体外培养方法之后，在细胞学和分子学方面的研究显示，OB有甲状旁腺素（PTH）受体和雌激素受体，17β-雌二醇使OB数目显著增多。切除双卵巢的大鼠，其骨组织内雌激素受体mRNA表达显著减少，加入17β-雌二醇又可使之恢复近正常。维生素K₂使OB的骨钙素含量增加，骨钙素由OB产生，是增强和控制新骨基质钙化的非胶原蛋白。体外培养OC样细胞需加入活性维生素D才能发育、分化，其成熟和吸收骨质的功能需要OB共同孵育。降钙素使OC收缩，伪足消失、胞质溶解。低浓度PTH可使人胚OB合成的碱磷酶活性增强，利于骨质矿化。小剂量PTH 1-34间断给予去卵巢大鼠，增加骨BMD，使丢失的骨量恢复，而持续注射可导致骨量减少。进行了鲑鱼和人降钙素基因克隆、序列分析和表达；用基因工程获得重组人PTH 1-84、成骨细胞刺激实验表明，其具有明显的生物学活性。细胞因子对骨代谢的研究显示，去势雌性大鼠脾脏巨噬细胞产生的IL-1显著增加。IL-1加进OB培养液可使IL-6含量增多。IL-6加入OC培养液可见OC的前体细胞生长分化成熟为OC，骨片上吸收陷窝出现。临床证实,绝经后OP患者血清IL-6测值高于对照。这些提示雌激素缺乏的OP发生机制与细胞因子有关。
　　髂骨活检形态计量学研究取得了国人正常髂骨形态计量学参数。运动可使去势雌性大鼠骨质疏松病变改善。去卵巢骨质疏松大鼠胃肠给戊酸雌二醇或皮下注射17-β雌二醇可有效地抑制过高骨转换，小梁骨骨量增加，结构改善，松质骨的最大载荷和刚度的生物力学特征改善。
　　趋钙激素和生化改变是代谢性骨病早期、灵敏特异的诊断指标。设计建立了24,25-二羟维生素D放免测定、1,25-二羟维生素D的放射受体测定法，生产出可供临床应用的降钙素、PTH放射受体免疫测定药盒、骨钙素检验药盒。一些反映骨重建的较新指标已应用到骨质疏松和各种代谢性骨病的诊治。反映骨形成的有骨钙素、骨碱性磷酸酶、Ⅰ型前胶原羧基端前肽（PICP）。反映骨吸收的有血浆抗酒石酸酸性磷酸酶、Ⅰ型胶原交联羧基端末端肽（ⅠCTP，Pry，吡啶琳）或交联氨基末端肽（NTX）。ⅠCTP末端8个氨基酸肽测定方法快速方便。脱氧吡啶琳（赖氨酸吡啶琳，简称LP或D-Pry）特异性最好。
　　骨质疏松的防治已经得到重视。对代谢性骨病首先应是原发病病因治疗。基础治疗是补钙，需要量应为800 mg。提高骨量峰值应从青少年做起。肠吸收钙需要维生素D，每日400～1 000单位，老年或肝肾疾病者补充活性维生素D疗效较好，绝经后OP应用激素代替治疗，尼尔雌醇（nilestriol）是雌三醇的衍化物，剂量小,疗效强,副作用少，价廉，已应用多年。甲基异炔诺酮（替勃龙,tibolone）具有雌、孕和少量雄激素作用。他莫昔酚（tamoxifen）具有与组织中的雌激素受体选择性结合的特点，可起到雌激素防治骨量丢失的作用。国产异黄酮类的依普拉封（ipriflavone），具有促骨形成，抑制骨吸收的作用。抑制骨吸收药物有降钙素，可使钙正平衡，骨量渐增及强大的止骨痛效应。双膦酸盐类与骨质的羟膦灰石结合，保护骨基质不受OC侵扰。第一代产品羟乙膦酸钠。第三代产品阿伦膦酸钠（alendronate）抑制骨吸收作用增加1 000倍，已有国产制品，服用1年，骨痛消失或减轻者90%以上，腰椎BMD增加6.0%～6.3%，骨转换的生化指标减慢，102例中没有新发生的骨折，不良副反应很少。补肾中药以骨碎补和淫羊藿作用为显著，正在研究中。

通讯作者：史轶蘩，中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科，100730

（尹潍）

（本文编辑：侯鉴君）

（收稿：1999-06-09）

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