10年来我国传染病与寄生虫病学的主要进展

中华内科杂志编委会传染病与寄生虫病学编写组

　　10年来我国传染病与寄生虫病的预防、治疗、科研诸方面均取得了很大进展，现将主要方面简述如下。

病毒性肝炎

　　一、预防研究
　　1.乙型肝炎：10年来的研究结果表明，乙型肝炎疫苗的普遍接种对预防乙型肝炎病毒感染有十分明显的效果。北京市报告，自从对新生儿普种乙型肝炎疫苗以后，学龄前儿童的HBsAg阳性率已降低至0.41%，上海已降至0.53%，全国也降至1.15%。乙型肝炎疫苗接种对于预防原发性肝癌也已有初步结果。新生儿普种乙型肝炎疫苗10年后，1～19岁人群中的肝癌发生率已从1969～1988年的0.61/10万～5.75/10万，降至1989～1992年的0/10万～3.31/10万。目前乙型肝炎基因工程(重组)疫苗已取代血源疫苗。基因疫苗(DNA疫苗)也正在研制中。
　　2.甲型肝炎：甲型肝炎减毒活疫苗至1997年已应用于2 000余万人，证明其安全、有效，保护率可达78.76%～100%。
　　3.丙型肝炎：现已明确，消化道外传播，特别是通过血液及其制品的传播是我国丙型肝炎传播的主要途径。自卫生部规定对献血员及血制品要进行严格的丙型肝炎检查以来，我国丙型肝炎的发病率已明显下降。根据各地经验，如能采取：(1)采用义务献血；(2)采用灵敏可靠的试剂盒检测丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)，并在病人用血前再复查一次；(3)对献血者进行严格管理，即可使输血后肝炎明显降低，有的单位报道已降低至1%以下。有的单位报道，如果再采用HCV RNA检测则可进一步降低输血后肝炎的发生率。丙型肝炎疫苗亦正在研究中。
　　二、流行病学研究
　　1992年对我国30个省、市(直)、自治区145个疾病监测点进行5型病毒性肝炎的流行病学调查；甲型肝炎病毒总感染率为80.9%，HBsAg阳性率为9.8%，乙型肝炎病毒(HBV)的总感染率为57.6%。人群中抗-HCV阳性率平均为3.2%(0.9%～5.0%)。在HBsAg阳性者中丁型肝炎病毒抗体(抗-HD)阳性率平均为1.2%，属丁型肝炎低度地方性流行区。戊型肝炎病毒抗体(抗-HEV)阳性率为18.1%。
　　自1995年及1997年国外分别报道庚型肝炎病毒(GBV-C/HGV)和TT病毒以来，我国很多地区也报告有此两种病毒感染存在，而且感染率相当高。但它们与肝炎的确切关系尚未肯定。
　　三、诊断研究
　　1.目前我国检测各型肝炎病毒感染的试剂大多数已达到或接近国外先进水平，基本上能满足临床和流行病学的需要，其中甲型肝炎试剂比较稳定，乙型肝炎、丙型肝炎试剂也基本上可达到或接近国外先进水平。戊型肝炎试剂主要应用抗-HEV，灵敏性与特异性均较好。抗-HEV IgM尚需进一步研究。丁型肝炎试剂也需加强研究。
　　2.目前分子生物学检测技术已较普遍地在临床上应用。除应用斑点杂交法检测HBV DNA之外，应用聚合酶链反应(PCR)技术检测HCV RNA、HBV DNA也已基本上在全国范围内得到应用，此项技术虽然假阳性较高，但如果能严格执行操作规格(包括实验的条件)，结果还是相当可靠的，对临床诊断及处理病人确有很大帮助。定量核酸检测技术也已在某些单位中应用，由于它对指导抗病毒治疗具有重要意义，预期将来可有更广泛的应用前景。其余如吸印杂交、原位杂交、基因分型等也均在研究中广泛应用。
　　3.关于肝脏纤维化的血清学指标也进行了研究，并得到了较为广泛的应用。
　　4.病理诊断与临床诊断：1995年全国病毒性肝炎会议已对慢性病毒性肝炎的病理诊断标准更改为在慢性肝炎的基础上再将肝脏的炎症程度分为0～4级，将肝脏的纤维化程度分为0～4期。然后再进行综合分析，分为轻度、中度和重度。这种分类方法较易掌握，对指导治疗、判定预后均有较大帮助。免疫组化的研究也取得较大进展，对于病原学诊断可有很大帮助。临床诊断标准也更改为慢性肝炎的基础上分为轻度、中度和重度。但这种分型方法不能将炎症轻重、纤维化轻重区别判断，故尚需继续进行研究。慢性重型肝炎作为一个临床类型也在国内得到公认。
　　四、治疗研究
　　1.慢性肝炎：(1)抗病毒药物：对慢性乙型肝炎来说，干扰素、单磷酸阿糖腺苷、猪苓多糖合用乙型肝炎疫苗、潘生丁合用卡介苗、LAK细胞回输、广豆根注射液(肝炎灵)、胸腺肽α₁(日达仙)等均进行过较为广泛的研究，认为对e抗原和HBV DNA的阴转均有一定疗效。最近又对拉咪呋定(lamivudine)进行了Ⅱ期临床试验，证明其对HBV DNA的阴转确有较好的疗效，而对e抗原的阴转率较低，且停药后易复发，可诱发病毒变异，但不良反应很少，且可口服是其优点。对于慢性丙型肝炎来说，干扰素合并病毒唑是目前惟一较为有效的疗法。其他如膦甲酸钠、法昔洛韦国内均已制备成功，各种基因疗法如反义核酸、核酶技术，DNA疫苗等也均在探索中，其中尤以DNA疫苗应用于临床的前景更为乐观。抗原抗体复合物疗法也正准备进行临床验证。(2)其他：甘草甜素对于非特异性地消除肝脏炎症确有作用。促肝细胞生长素对促进肝细胞再生也有一定作用。某些复方活血化瘀中药对于防止和减少肝纤维化也有一定作用。
　　2.重型肝炎：10年来经过广泛研究，认为在综合治疗的基础上加用促肝细胞生长素和(或)前列腺素E₁可在一定程度上降低重型肝炎，特别是早、中期患者的病死率。人工肝支持系统也在部分医疗单位试用，认为可进一步提高治愈及好转率。肝移植也正在开展中。
　　五、其他
　　在病原学研究方面，对甲型肝炎病毒H₂减毒株进行了核苷酸全序列分析，并与同一基因型的H17175野毒株序列比较，发现H₂株有46个核苷酸与H17175株有差异，这对减毒株的遗传特性及返祖研究具有重要意义。
　　对乙型肝炎病毒的变异进行了较大量的研究，从而提出HBsAg阴性乙型肝炎的概念。研究还证明，HBsAg的空间结构可能影响它与抗-HBs结合的能力。对HBeAg阴性乙型肝炎与前C区变异的关系也进行了比较多的研究。有的单位还发现一些变异的新位点。
　　对丙型肝炎病毒的基因分型也进行了较多的研究。发现我国以Ⅱ/1b型为主，其次为Ⅲ/2b及混合型。最近也有人报告在丙型肝炎病人的周围血单个核细胞中观察到了HCV的病毒颗粒。
　　对2株流行性HEV进行了序列分析，表明流行株与散发株之同源性达96.5%～98.9%，提示散发株与流行株与缅甸株同属一亚型。呈地方性或流行性主要取决于流行因素。
　　在发病机制方面，认为肝细胞凋亡与病毒抗原的存在有密切关系。认为肿瘤坏死因子在肝损伤的基础上能引起肝细胞的大量坏死。

(田庚善)

肾综合征出血热

　　在病原学研究方面，汉坦病毒(HV)的生物学和理化特性、形态及形态发生以及基因组结构已基本阐明。迄今国内已完成了多株汉滩型和汉城型病毒M和S基因的克隆和序列分析，并在多种原核及真核载体系统中成功表达，为重组抗原及重组疫苗的研制打下了基础。对HV结构和功能的关系、病毒的形态发生及机体抗病毒免疫的研究，深化了对HV本质的认识。逆转录PCR(RT-PCR)、核酸分子杂交等新技术已广泛应用于HV的分子生物学研究、HV基因分型和检测，不仅从基因水平上确证我国存在汉滩型(姬鼠型)和汉城型(家鼠型)两型病毒，有助于发现新的基因型别，而且提高了临床实验诊断的准确性和实效性。应用噬菌体表面呈现技术，我国学者成功建立了人源单克隆抗体Fab抗体的噬菌体文库，筛选出了具有中和活性的抗-HV基因，进行了原核表达，而且还尝试直接从肾综合征出血热(HFRS)患者外周血淋巴细胞中扩增出了全套抗体基因，并构建了相应的噬菌体文库，从而在HFRS基因工程抗体的研制和基因治疗的研究中迈出了重要一步。对HV感染的抗体依赖性免疫增强作用(ADE)的研究取得明显进展，证实亚中和活性抗体对病毒感染有ADE作用，可使病毒快速增殖，促使感染动物早死，提示在灭活疫苗大面积接种时应加强观察。
　　在HFRS流行病学监测和控制方面，近年也取得了很大进展。全国41个监测点长期连续性的监测，较好地阐明了HFRS在我国的地理分布、疫情演变的动态和规律，疫区分型及重要的宿主动物，证实了人间疫情和动物间疫情空间分布的不均衡性和相对稳定性，进一步阐明我国野外传播HFRS的主要传染源是黑线姬鼠，在居民区感染主要是褐家鼠，根据疫区主要传染源的带病毒指数，可以预测HFRS的流行趋势和流行强度。通过广泛的现场调查和实验研究，我国在世界上首次证明，HFRS螨媒(多种革螨和小盾纤恙螨)的存在及在本病传播中的可能作用。3种单价灭活疫苗研制成功及扩大人群应用均具有较好的安全性及防病效果，已开始在我国高危人群中推广应用，可以作为当前预防HFRS发生和降低发病率的重要措施；双价疫苗及多价纯化疫苗的深入研究将会进一步提高免疫预防效果。
　　HFRS的发病机制极为复杂，我国学者已证实HV对人体呈泛嗜性感染，已从病人和实验动物的多种脏器和细胞中分离到病毒或检测出病毒RNA和病毒抗原，受染细胞可出现一定的形态和功能改变。在关于病毒结构成分与发病关系的研究中，有学者提出病毒膜抗原可能是发病的重要因素之一。还有报告抗-HV囊膜糖蛋白和核衣壳蛋白抗体出现的先后与病情轻重和转归有关。对HFRS特异性循环免疫复合物(CIC)的研究表明，免疫复合物参与发病主要与核衣壳蛋白抗原抗体形成的CIC有关。病程中血液和尿液中白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α和β₂微球蛋白(β₂-MG)的测定表明，上述细胞因子的变化是本病免疫病理损伤的重要标志，可以作为监测病情和判断预后的指标。还有研究表明，血浆内皮素、P物质、血栓素B₂及血管紧张素Ⅱ等因子的平衡失调，是造成内脏缺血和急性肾功能衰竭的重要因素。总之，在发病机制的研究中，国内已越来越倾向于HV是发病的直接因素，而免疫应答及一些炎性介质也参与了HFRS的发病过程。
　　在实验诊断方面，间接免疫荧光和酶联免疫吸附试验仍然是当前国内各医疗单位广泛应用的主要血清学诊断方法，重组抗原也已在ELISA检测中崭露头角。RT-PCR初步试用证明其有助于早期病例的诊断，但是其稳定性及敏感性仍有待提高。
　　在近年诊治HFRS的实践中，我国学者对各种HFRS临床并发症进行了更为深入的研究。如难治性休克、内脏出血、中毒性脑病、严重脑水肿、高血压脑病、自发性肾破裂、肝脏损害、低血糖、低钠综合征、高渗性昏迷、神经系统损害及单一脏器或多脏器功能不全(衰竭)等，分析总结了其临床特征、诊断方法，提出了各种防治措施。此外，国内专家普遍认为，“三早一就”，早期诊断至关重要；早期(7病日以内)抗病毒治疗可终止病毒感染，阻断病理损伤，缩短病程，降低病死率；液体疗法仍然是HFRS治疗的基础，预防性治疗、严密的病情监护和实验室监测及积极有效的血液透析是帮助病人顺利渡过各病期、提高危重病人救治率的重要保障。
　　虽然近年我国HFRS的防治已取得了长足进展，但本病的发病率仍居高不下，疫苗的产量和品种尚不能满足防治工作的需要。新的病毒型别有待发现。对病毒变异和生态学的研究应引起重视，同时应进一步研制和开发更加简便、快速、敏感、特异、适合基层医疗和防疫部门使用的诊断和分型诊断药盒。在HFRS发病机制的研究中，有关免疫网络和主要细胞因子及抗体依赖的免疫增强等在本病发病中的作用仍需继续观察，予以阐明。对各种HFRS抗病毒药物的疗效也需进一步通过严格的、较大样本的双盲对照验证及比较，作出明确肯定的评价。

(杨为松　白雪帆)

艾滋病

　　一、流行病学
　　我国自1985年发现首例艾滋病病人，至1998年底，全国累积有30个省、自治区及直辖市报告，共发现人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者和艾滋病(AIDS)患者11 170例，其中艾滋病病人301例，据专家估计，全国已有HIV感染者约30万例。我国13年来流行过程大致可分三个阶段：
　　第一阶段：为传入期(1985～1988年)，共有7个省报告发现HIV感染者和AIDS患者(HIV/AIDS)，除4例血友病患者为国内感染外，其余均为外国人或海外华人。
　　第二阶段：为扩散期(1989～1993年)，已扩散至21个省，大多数在沿海的省份和大城市，开始在云南注射毒品者中发现，少数发现在回国人员、性病病人、暗娼及同性恋者中。
　　第三阶段：为增长期(1994～1998年)，30个省报告了HIV/AIDS，12个省在注射毒品者中发现HIV/AIDS，大多数省份报告系通过性传播感染，同时出现母婴传播。
　　HIV共有两型：HIV-1和HIV-2，我国主要是HIV-1型，我国亚型自A～F各型都有，但在云南一带主要是B亚型，东南沿海一带主要是E亚型，C亚型正在云南、四川、新疆等地逐渐增多。
　　我国AIDS流行的危险因素为：(1)采、供血：如①仍有有偿职业供血现象的存在；②公民义务献血仍存在问题(如受检人与供血人并非同1人等)；③非法采供血(浆)过程中的交叉感染。(2)其他危险因子：如①流动人口太多，我国每年流动人口1.2亿；②男性同性恋的存在；③医源性交叉感染；④年轻人性健康教育、婚前性教育不够；艾滋病防治知识少。
　　二、防治措施
　　我国各级领导对预防艾滋病非常重视，已采取以下措施：
　　1.加强了国家防治AIDS的领导和协调职能，增加了资金投入，积极开展国际合作。
　　2.尽快地制定和完善了规划方案和各项管理制度。
　　3.已加强了宣传教育工作。
　　4.加强了专业机构和队伍的建设，目前全国范围内基本上都能应用ELISA方法进行筛查，应用WB等进行确诊，对艾滋病的治疗已积累了一些经验。
　　三、我国艾滋病控制总目标
　　至2000年：(1)阻断AIDS经采、供血途径传播；(2)遏制AIDS在吸毒人群中蔓延的势头；(3)控制性病增长幅度在15%以下。
　　至2010年：实现此病发生率稳中有降，我国HIV感染率数控制在150万以下。

(王爱霞)

细菌性传染病及抗菌药物

　　一、常见细菌性传染病的发病情况
　　近10年来我国几种主要细菌性传染病中，除流行性脑脊髓膜炎外，发病率多无明显下降，特别是常见肠道及性病传染病，如霍乱、细菌性痢疾、伤寒、副伤寒、淋病、梅毒、新生儿破伤风、肺结核等。此外还新发现了一些细菌性传染病。如(1)非O-1群O139霍乱；(2)大肠杆菌O157；(3)弯曲菌：与胃炎及胃溃疡相关的幽门螺杆菌，及与腹泻相关的各种弯曲菌，特别是空肠弯曲菌，均在我国各地相继发现；(4)莱姆病：近年先后在东北、北京及江、浙等地发现病例，证明了此病在我国存在较广泛的疫源地。
　　二、抗菌药物的应用
　　1.抗菌药的开发及应用：10年来我国抗菌药物的开发和利用，像世界很多国家一样，发展非常迅速，目前几乎所有国外已有的有效抗菌药物国内均已能生产，如第三代及第四代头孢菌素及3种抑酶剂，各种氟喹诺酮类制剂、各种大环内酯类的新制剂(克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素)等。各种氨基糖苷类(阿米卡星、奈替米星、西索米星及我国首先开发的爱大霉素等)，以及多肽类替考拉宁(teicoplanin)等。时至今日可以说除个别细菌外，均可以找到有效的抗菌药物，与病毒治疗相比，抗菌药物的治疗效果要好得多。
　　2.抗菌治疗面临的主要问题：主要有三个方面：(1)免疫力损害：HIV感染以及一些慢性病如肾炎、肝硬化、血液病、肿瘤及糖尿病病人免疫力下降，使各种细菌，包括条件致病菌乘虚而入，所以败血症、继发性腹膜炎、深部真菌感染、伪膜性肠炎、结核及非结核分支杆菌感染发病率和病死率上升已成为目前临床感染主要课题之一。(2)抗菌药不良反应(ADR)：随着抗菌药物品种增加、使用频率增加，因而不良反应也增加。如与剂量相关的毒性反应、变态反应以及二重感染问题。(3)抗菌药耐药问题：针对耐药问题应采取的措施：①开发具有更好活性的新抗菌药，如头孢菌素已有4代，但仍只起到部分作用。②针对耐药机制开发相应克服耐药附加剂，如现有克拉维酸等3种抗酶剂已制成了5种合剂，使氨苄西林、阿莫西林、替卡西林、头孢哌酮及哌拉西林恢复了原有抗菌活性，但亦只解决大部分或暂时问题，随着使用频率增大，时间延长，耐药的发生、传播还将继续。(4)医院感染：医院感染是一个社会及临床难题，由于老年化加强，免疫功能低下者增多，使病人集中的场所医院发生感染多，特别是耐药菌株引起的交叉感染发病率上升，所以20世纪后期出现了社区感染及医院感染两种模式。医院感染治疗难度及病死率明显增加。

(姜素椿)

寄生虫病

　　一、我国寄生虫病调查及防治
　　90年代初完成的全国人体寄生虫病调查取得了很大的成就，寄生虫总感染率仍高达62.6%，蛔虫的平均感染率达47.3%，估计感染人数达5.22亿，鞭虫的平均感染率达19.3%，估计全国感染人数达2.13亿，钩虫的平均感染率达17.2%，估计全国感染人数达1.89亿，感染阿米巴、兰氏贾弟鞭毛虫者也近5千万人，感染华支睾吸虫者近3千万人。
　　在防治方面，浙江省平湖县经连续4年的普查和普治，使钩虫、蛔虫及鞭虫的感染率分别由52.3%、64.7%及28.3%下降至3.2%、37.5%及3.5%。河南省淮阳县采用综合性防治措施包括普治、卫生宣教和改水改厕，使蛔虫、钩虫和鞭虫的感染率分别自35.2%、7.2%及2.9%下降至7.1%、0.2%及0.5%，但蛲虫的感染率无明显下降。
　　全国的恶性疟发病已由过去的海南、云南、广西及安徽4省缩小为2个省，即云南和海南。全国疟疾发病率已由8.875/10万(1991年)降至2.910/10万(1997年)。目前已有2 750个县11.414亿人口地区已无疟疾病例报告或发病率在1/10万以下。其他如血吸虫病的感染率，1995年较1989年下降47.2%。我国已基本控制了丝虫病的流行。
　　核酸疫苗方面：目前用作疟原虫核酸疫苗研究的保护性抗原基因主要有CSP、MSA-1、MSA-2、SSP2、HEP17、EXP1和RESA等。已有不少报告应用这些基因构建的DNA疫苗在动物体可诱生体液免疫及细胞免疫，并有抗攻击作用。
　　在日本血吸虫疫苗方面，应用Sj26GST基因构建的DNA疫苗对动物也可引起特异性抗体，也有抗攻击作用。
　　二、寄生虫病诊断
　　随着检测技术的进展，已逐渐由寄生虫学检查法及免疫学检测法进展至检测其DNA片段来进行诊断。
　　1.疟疾：一些研究者应用DNA探针(发光法或地高辛标记)诊断恶性疟或间日疟，认为均具有高度的特异性和较好的敏感性。也有人应用PCR法，结果间日症可检测出2.8虫/μl，恶性疟可检测出18个原虫所含DNA模板。也可应用3条引物在同一反应系统中同时鉴别间日疟、恶性疟及两者的混合感染。
　　2.弓形虫病：P₃₀抗原是弓形虫的主要表面抗原，具有很强的抗原活性。纯化的P₃₀已用作单一抗原检测急性和慢性弓形虫病，其敏感性比全虫抗原为高。有人以地高辛探针，可检出相当于156个虫数的水平，以PCR技术可检测出每微升血样中2个弓形虫水平。
　　3.其他：有人将PCR与非放射性标记探针技术结合检测人粪便中微小隐孢子虫，敏感性高、特异性强，操作相对简单，且无放射性污染等优点，可用于隐孢子虫的流行病学调查和临床诊断。
　　有人采用两对可区别致病性与非致病性溶组织内阿米巴的引物，进行PCR检测，认为此方法是确定阿米巴现症感染最敏感和特异的方法，也可用于流行病学调查。
　　有人以PCR技术诊断黑热病，可检测到1 μl中利什曼原虫的DNA。
　　三、寄生虫病化疗的进展
　　我国除已开发出新抗疟药青蒿素及其衍生物蒿甲醚及青蒿琥酯及新抗疟药咯萘啶和喹哌外，又已开发出苯芴醇(benflumetol)与双氢青蒿素，两者均已用于临床，但前者作用较缓慢，且复燃率较高，需与其他抗疟药合用。国内新近还开发出萘酚喹(naphthoquine)，该药对间日疟有良好疗效，对抗氯喹恶性疟也有效，并可用于预防。目前恶性疟的治疗已趋向于联合用药，以提高疗效并防止抗药性的产生。近些年来发现，青蒿素及其衍生物对弓形虫病有效，并发现对感染20天内的血吸虫童虫有杀灭作用，故可用作血吸虫病的预防用药。
　　伊维霉素(ivermectin)对盘尾丝虫病、班氏丝虫病和马来丝虫病均有良好疗效。世界卫生组织最近推荐伊维霉素与海群生或丙硫咪唑联合用药，一次服药，有效率可达99%。
　　三氯苯达唑(triclabendazole)对肝片吸虫病及肺吸虫病均有良好的疗效。
　　刘约翰等以大剂量长疗程丙硫咪唑治疗泡型棘球蚴病患者，获得良好疗效。
　　赵冠宏等研究人工发酵雷丸及天然雷丸干品蛋白酶体外杀灭囊虫的作用，进行组织学及超微结构的观察，证明该药对囊尾蚴的微毛、表皮、线粒体、肌层及合体细胞层均有明显的破坏作用。

(许炽)

通讯作者：田庚善，北京医科大学第一医院感染性疾病科，100034

(本文编辑：侯鉴君)

(收稿：1999-06-09)